赫贝经验丨医疗器械临床前研究常见被发补问题解析

前言

在医疗器械注册申报的关键环节——临床前研究阶段，确保产品的安全性与有效性是至关重要的。然而，在实际操作中，众多企业在开展动物实验或编制申报资料时，常因实验设计缺乏严谨性、数据呈现不完整，或未严格遵循相关行业指导原则，导致频繁遭遇监管机构的“发补”通知。这不仅延长了项目的整体周期，也显著增加了研发成本。

作为一家专注于医疗器械临床前研究的CRO企业，赫贝科技长期致力于解决这一痛点。我们接手了大量因前期实验设计不合理而被发补的项目，这些项目原本由其他CRO或实验机构负责，但因方案缺陷被监管机构退回。通过我们多年的积累与专业能力，成功帮助企业补齐了资料缺口，并顺利通过了审评。

本文将结合实际案例，深入解析常见的发补问题，并详细介绍赫贝科技在应对此类挑战时的专业策略与解决方案。

常见的发补问题聚焦点

1、组织代表性：动物模型中所选组织是否能代表预期适用范围内的组织类型，受试组织的选择是否具有代表性。

2、规格覆盖性：所使用的产品规格型号是否能够覆盖所有待申报的产品规格。

3、极限安全性：产品的量效及能量安全研究中，档位和时间的设置是否充分覆盖了可能导致极限损伤的情况。

4、非靶器官影响：产品对非靶器官的潜在接触或影响组织的损伤研究是否进行了充分的覆盖。

案例分享

案例一：清创水动力产品

1. 实验偏差控制与数据解释

问：清创面积占比（清创面积/烫伤面积）数据中，请详细分析受试组为何高于对照组。

答：基于产品走同品种比对申报路线，产品的外观结构和设备输出均与对照品一致，考虑对照品设备老化及使用不当导致的数据偏差，已经更换竞品重新开展清创实验，扩大数据量，避免实验误差。

分析思路

申报策略：确保受试产品在外观结构和设备能量输出上与对照品保持一致。

偏差来源：经过分析，对照组的数据偏差主要源于对照品设备的老化以及操作过程中的使用不当。

应对措施：为排除这些偏差因素，更换新的竞品对照，并重新开展了清创实验。通过扩大样本量，有效地降低了实验误差的影响，确保了数据的真实性和可靠性。

核心意义：该策略旨在通过严格的实验对照和数据验证，排除潜在的系统性误差。

2. 产品代表性与通用性验证

问：烧伤组织量效关系仅考虑一个型号，请分析能否覆盖其他型号，如不能覆盖，应补充验证。

答：已经采用离体实验证明手柄形态、刀头角度等对清创效果无影响，针对刀头口径问题，已经论证了设计实验口径与吸取效率的相关性。

分析思路

通用性验证：离体实验证明了手柄的形态和刀头的角度变化对清创效果没有显著影响，表明产品的设计在不同操作条件下具有一致性。

关键参数论证：对于刀头口径这一关键参数，已进行了深入的实验论证，明确不同口径设计与吸取效率之间的相关性。

核心意义：旨在证明产品的代表性和通用性，确保不同型号或设计参数的产品均符合安全有效的标准。

3. 潜在组织损伤评估与说明书指导

问：应评估清创时对正常神经、血管、软骨组织的影响。应对神经、血管、软骨可能受高压水流影响进行研究，并在说明书中给出避免受损的指导建议。

答：已经补充相关离体组织研究，验证清创时对潜在其他的组织造成的损伤，以及与档位和时间关系，用于支持说明书中限定使用条件。

分析思路

研究内容：已补充了相关的离体组织研究，以验证高压水流清创时对这些潜在受影响组织的损伤情况。

参数关联：进一步探讨了清创过程中的档位设置和操作时间与组织损伤之间的关系。

说明书支持：基于研究结果，在说明书中明确了使用条件和操作建议，以指导临床医生在实际操作中避免对正常组织造成损伤。

核心意义：研究旨在通过科学数据支持，在说明书中提供明确的操作指南，确保产品使用的安全性。

结果

通过上述策略的实施，赫贝科技成功解决了临床前实验中常见的发补问题，确保了实验数据的真实性、产品设计的通用性以及对潜在组织的安全性评估。最终该产品成功获批，成为国内首款获得认证的水动力手术设备。这不仅证明了赫贝科技在应对发补问题上的专业能力，也展示了其在医疗器械临床前研究领域的领先地位

案例二：射频/高频手术设备及附件

1.实验组织的代表性

问：请结合本次申报的适用范围及预期应用的部位，阐述实验中组织的代表性。

答：受试产品的预期用途为关节镜手术中关节部位的软组织切割和凝血，适用组织包括肌腱及韧带、半月板、软骨、肌肉等。其中韧带、半月板和软骨组织中不含血管，主要验证产品的切割性能；补充选用肌肉组织验证产品的切割和止血性能，并用体内实验研究为动物活体膝关节实验。

分析思路

阐述要点：结合申报的适用范围及预期应用部位，说明受试组织的选择是否符合产品的临床应用逻辑。申报的受试产品旨在用于关节镜手术中，对关节内软组织进行切割及凝血。其适用组织主要涵盖肌腱、韧带、半月板、软骨及肌肉等部位。针对这些组织的特性，实验设计如下考量：

韧带、半月板及软骨组织：这些组织结构致密且本身不含血管。因此，在实验中，我们主要侧重于验证产品的切割性能，确保在无血环境下的精准切割能力。

肌肉组织：与上述组织不同，肌肉组织含血丰富。我们专门补充选用肌肉组织作为实验对象，以验证产品在进行切割的同时，是否具备止血功能。

体内验证：为了进一步验证产品在实际关节环境中的表现，我们还开展了动物活体膝关节实验，以模拟真实的临床手术场景。

2.手术电极的类型代表性

问：请明确量效关系研究中，手术电极的类型代表性，对比器械中电极信息及其选择依据。

答：一次性射频等离子体手术电极刀头由工作电极、电极杆、绝缘层、手柄、线缆及吸引管组成，其工作电极的尺寸、形态和角度对使用效果有直接影响。实验选择了3款形态和尺寸差异最大，且角度不同的刀头作为典型刀头，验证供试设备和对照设备对不同组织的切割和止血效果。

分析思路

阐述要点：明确电极设计的构成要素及其对实验结果的影响。

一次性射频等离子体手术电极刀头，结构复杂，关键部件组成如下：工作电极、电极杆、绝缘层、手柄、线缆及吸引管。其中，工作电极的尺寸、形态和角度是直接决定手术效果的关键因素。针对这一点，我们的实验设计策略如下：

典型刀头选取：挑选了3款在形态、尺寸差异最大且刀头角度不同的电极刀头，作为实验中的典型代表。

验证内容：通过这3款典型刀头的对比试验，我们能够验证供试设备与对照设备在面对不同组织（如软骨、半月板、肌腱等）时，切割效果和止血效果的差异和优劣。

3.实验设计的完整性

问：电极单纯依靠离体试验不能充分评估器械用于临床的安全有效性，需要参考《医疗器械动物试验研究技术审查指导原则》。

答：按照指导原则要求开展急性动物实验，按作用部位和工作模式进行试验分组，评估产品切割、凝血的即时效果及热损伤情况。

分析思路

阐述要点：指出离体实验的局限性，并引用权威指南进行补充实验设计。

急性动物实验：开展了急性动物实验，依据不同的作用部位（如关节内、关节外）和工作模式（如切割模式、凝血模式）进行科学分组。

评估指标：在动物实验中，我们重点评估了产品在实际组织中进行切割和凝血的即时效果，以及可能导致的热损伤情况。

4.完善评价标准

问：量效关系研究，应针对各输出模式的临床应用情况，完善评价标准。

答：试验记录每种情况下对软组织所造成热损伤的程度，包括损伤区域的尺寸、深度，分析并建立组织损伤程度与输出能量及作用时间的量效关系，切割模式关注切割速度和深度，凝血模式关注凝血面积和深度。

分析思路

阐述要点：针对不同的手术模式（切割/凝血），建立科学的量效关系标准。

在量效关系研究中，针对每种输出模式的临床应用情况，建立了详细的评价标准：

切割模式：重点记录了软组织被切割后，热损伤区域的尺寸和深度，并将其与输出能量及作用时间进行对比分析，以建立安全的切割量效曲线。

凝血模式：关注凝血后的组织状态，记录了凝血面积和凝血深度，同样与输出能量及作用时间进行关联分析，确保凝血效果的安全性。

结果

基于严格的组织选择、典型电极验证、完整的动物实验设计以及科学的量效评价标准，多款相关产品已成功获证，验证了我们的申报策略和实验方法的有效性。

杭州赫贝科技有限公司（Hibio）专业从事临床前CRO服务的国家高新技术企业，是浙江省级研发中心和省级创新载体，浙江省专精特新中小企业，具备药理毒理评价资质、实验动物许可，质量体系已通过CNAS ISO17025认可。

公司拥有6000多平方的专业生物实验室以及SPF级实验动物中心，涵盖小动物（小鼠、大鼠、豚鼠、兔子）大动物（猪、犬、羊、猴）等多种实验动物，拥有百余种动物疾病模型复制经验并配套完整的生物学检测服务。设有八大技术服务平台，涵盖疾病动物模型，分子生物学，细胞生物学，病理学，影像学，行为学等，严格按照GLP实验室标准执行。为客户提供可定制的临床前实验服务方案。

赫贝始终密切关注创新型医疗器械研发的最新动向和临床前生物相容性、安全有效性评价政策法规，可提供有源器械、无源器械、植入器械、医疗美容器械等多种二、三类医疗器械的可行性研究和临床前安全有效性评价，目前已推动多项医疗器械产品通过NMPA审批进入临床阶段和成功上市。