默沙东HIF-2α抑制剂疗法获FDA优先审评资格,治疗肾透明细胞癌

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发表时间:2022-07-21 10:09

默沙东近日宣布,美国食品药品监督管理局(FDA)已接收其缺氧诱导因子-2α(HIF-2α)抑制剂belzutifan(MK-6482)的新药申请(NDA)并授予了优先审查,该药是默沙东肿瘤学管线中的一款新型候选药物,用于治疗无需立即手术的、与希佩尔·林道综合征(Von Hippel-Lindau disease,VHL综合征,VHL病)相关的透明细胞肾细胞癌(ccRCC)患者。

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Belzutifan结构式

VHL基因是一种重要的肿瘤抑制基因,其突变最早是在VHL综合征患者中发现的。当VHL蛋白(一种肿瘤抑制蛋白)失活时,HIF-2α因子可在患者体内蓄积。HIF-2α的聚集可导致良性和恶性肿瘤的形成。在90%以上的透明细胞RCC肿瘤中观察到VHL的失活。值得一提的是发现HIF-2α的VHL生物学研究在2019年被授予诺贝尔生理学或医学奖。

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本次申请时默沙东给出的研究数据表明:在VHL相关ccRCC患者中,belzutifan治疗表现出持久缓解,确认的客观缓解率(ORR)为36.1%(n=22/61;95%CI:24.2-49.4)。

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除了对VHL相关ccRCC患者治疗,2021年ASCO GU大会报告中Toni Choueiri博士也介绍了Belzutifan(MK-6482)在转移性ccRCC患者的Ⅰ期临床试验结果。Belzutifan已被证明具有良好的抗肿瘤活性和安全性。在Belzutifan联合卡博替尼治疗晚期ccRCC研究中,将既往接受过免疫治疗和TKIs治疗且接受过的系统治疗方案不超过2种的所有受试者作为一个列队进行研究。

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Toni Choueiri

在研究之初,患者每天口服一次Belzutifan(120 mg)联合卡博替尼(60 mg),持续21天。6个月时无进展生存率为78%,12个月时为65%,95%的患者在6个月时仍然活着。

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对接受治疗并随访≥6个月的患者进行疗效评估,评估的主要点为研究者根据RECIST v1.1评估缓解率(ORR)。次要终点包括无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)和缓解持续时间(DOR)。

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ORR为22.0%(9例达到PR),90.2%有肿瘤缩小。疾病控制率(CR+PR+SD)为92.7%。中位DOR未到达(范围:3.7+ ~ 14.8+个月)(cutoff时间为2020年10月15日)。中位PFS为16.8个月(95%CI:9.2~NR),6个月PFS率为78.3%。6个月OS率为95.0%。

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研究结果

目前,belzutifan正在多个临床研究中进行评估。除了治疗VHL相关ccRCC的II期试验(NCT03401788)之外,belzutifan临床开发计划还包括治疗晚期RCC的III期试验(MK-6482-005;NCT04195750)、治疗晚期实体瘤包括晚期肾癌的I/II期剂量递增和剂量扩展试验(NCT02974738)

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参考文献:

1.ASCO GU 2021: Phase 2 Study of the Oral Hypoxia-Inducible Factor 2α (HIF-2α) Inhibitor MK-6482 in Combination with Cabozantinib in Patients with Advanced Clear Cell Renal Cell Carcinoma

2.Merck Receives Priority Review From FDA for New Drug application for HIF-2α Inhibitor Belzutifan (MK-6482) - FirstWord Pharma

3.Choueiri TK, Bauer TM, McDermott DF, et al. Phase 2 study of the oral hypoxia-inducible factor 2α (HIF-2α) inhibitor MK-6482 in combination with cabozantinib in patients with advanced clear cell renal cell carcinoma (ccRCC). J Clin Oncol. 2021;39(suppl 6; abstr 272). doi: 10.1200/JCO.2021.39.6_suppl.272

4.FDA grants breakthrough therapy designation to Merck’s novel HIF-2α inhibitor MK-6482 for treatment of certain patients with Von Hippel-Lindau disease-associated renal cell carcinoma. News release. Merck. July 29, 2020. Accessed February 13, 2021. bit.ly/3qkNRGK

5.Jonasch E, Donskov F, Iliopoulos O, et al. Phase II study of the oral HIF-2α MK-6482 for Von Hippel-Lindau disease–associated renal cell carcinoma. J Clin Oncol. 2020;38(suppl 15):5003. doi:10.1200/JCO.2020.38.15_suppl.5003

6.Choueiri TK, Plimack ER, Bauer TM, et al. Phase I/II study of the oral HIF-2 α inhibitor MK-6482 in patients with advanced clear cell renal cell carcinoma (RCC). J Clin Oncol. 2020;38(suppl6):611.doi:10.1200/JCO.2020.38.6_suppl.611



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